És la serp més gran d'Àfrica, amb una mida mitjana de 3 a 5 m de longitud i un màxim de 8 m. Tenen un cap triangular cobert d'escates irregulars, que solen ser de color marró negrós-gris. El cap també té dues bandes de color clar que formen una punta de llança amb la forma de la boca.

Igual que moltes altres espècies de serps, són força solitàries, busquen membres de la seva pròpia espècie només durant l'època de reproducció. Romanen sobretot a terra, però de vegades pugen als arbres en cas de necessitat. Poden nedar bé i romandre submergides durant molt de temps, per evitar amenaces potencials.

Encara que principalment són nocturnes quan són adultes, les pitons de Seba poden estar actives durant el dia per prendre el sol i termoregular-se. Els juvenils, però, solen estar actius al clarejar i al vespre, preferint retirar-se a la seguretat d'una formació rocosa o un arbre buit durant el dia i la nit.

Tenen la reputació de ser particularment agressives. Si no poden escapar quan se senten amenaçades, mosseguen i es contrauen amb gran ferocitat. Tenen dents grans, recorbades i les seves picades són molt doloroses.

La pitó de Seba es limita ara principalment a les reserves de caça, parcs nacionals i les seccions aïllades de la sabana africana. A causa de la caça per la seva carn i pell, hi ha hagut una gran disminució d'aquesta espècie en els darrers anys.