Det er den største slange i Afrika, med en gennemsnitlig størrelse på 3 til 5 m lang og maksimalt 8 m. De har et trekantet hoved dækket af uregelmæssige skæl, som normalt er sort-gråbrune. Hovedet har også to lyse bånd, der danner en spydspids formet som munden.

Ligesom mange andre slangearter er de ret ensomme og søger kun medlemmer af deres egen art i ynglesæsonen. De bliver for det meste på jorden, men klatrer nogle gange i træer, hvis det er nødvendigt. De kan svømme godt og forblive nedsænket i lang tid og undgå potentielle trusler.

Selvom de primært er nataktive som voksne, kan Seba pythoner være aktive i løbet af dagen for at solbade og termoregulere. Unge er dog normalt aktive ved daggry og skumringstid, og foretrækker at trække sig tilbage til sikkerheden for en klippeformation eller et hult træ i løbet af dagen og natten.

De har ry for at være særligt aggressive. Hvis de ikke kan flygte, når de føler sig truede, bider og rykker de med stor vildskab. De har store, buede tænder, og deres bid er meget smertefulde.

Seba-pythonen er nu hovedsageligt begrænset til vildtreservater, nationalparker og isolerede dele af den afrikanske savanne. På grund af jagten på dens kød og skind har der været et stort fald i denne art i de senere år.