C'est le plus grand serpent d'Afrique, avec une taille moyenne de 3 à 5 m de longueur et un maximum de 8 m. Ils ont une tête triangulaire couverte d’écailles irrégulières, généralement brun gris noirâtre. La tête présente également deux bandes de couleur claire qui forment un fer de lance en forme de bouche.

Comme beaucoup d’autres espèces de serpents, ils sont assez solitaires et ne recherchent les membres de leur propre espèce que pendant la saison de reproduction. Ils restent majoritairement au sol, mais grimpent parfois aux arbres si nécessaire. Ils peuvent bien nager et rester immergés pendant longtemps, évitant ainsi les menaces potentielles.

Bien qu'ils soient principalement nocturnes à l'âge adulte, les pythons de Seba peuvent être actifs pendant la journée pour bronzer et réguler leur température. Les juvéniles, cependant, sont généralement actifs à l'aube et au crépuscule, préférant se retirer dans la sécurité d'une formation rocheuse ou d'un arbre creux pendant le jour et la nuit.

Ils ont la réputation d'être particulièrement agressifs. S’ils ne peuvent pas s’échapper lorsqu’ils se sentent menacés, ils mordent et se contractent avec une grande férocité. Ils ont de grandes dents recourbées et leurs morsures sont très douloureuses.

Le python de Seba est désormais principalement limité aux réserves de chasse, aux parcs nationaux et aux zones isolées de la savane africaine. En raison de la chasse pour sa viande et sa peau, cette espèce a connu un déclin important ces dernières années.