È il serpente più grande dell'Africa, con una dimensione media da 3 a 5 m di lunghezza e una massima di 8 m. Hanno una testa triangolare ricoperta di scaglie irregolari, solitamente di colore bruno-grigio-nerastro. La testa presenta inoltre due fasce di colore chiaro che formano una punta di lancia a forma di bocca.

Come molte altre specie di serpenti, sono piuttosto solitari e cercano i membri della propria specie solo durante la stagione riproduttiva. Rimangono per lo più a terra, ma a volte si arrampicano sugli alberi se necessario. Sanno nuotare bene e rimanere sommersi a lungo, evitando potenziali minacce.

Sebbene da adulti siano prevalentemente notturni, i pitoni di Seba possono essere attivi durante il giorno per prendere il sole e termoregolarsi. I giovani, tuttavia, sono solitamente attivi all'alba e al tramonto, preferendo ritirarsi al sicuro in una formazione rocciosa o in un albero cavo durante il giorno e la notte.

Hanno la reputazione di essere particolarmente aggressivi. Se non riescono a scappare quando si sentono minacciati, mordono e si contraggono con grande ferocia. Hanno denti grandi e ricurvi e i loro morsi sono molto dolorosi.

Il pitone di Seba è ora limitato principalmente alle riserve di caccia, ai parchi nazionali e alle sezioni isolate della savana africana. A causa della caccia alla carne e alla pelle, negli ultimi anni si è verificato un forte calo di questa specie.