Het is de grootste slang van Afrika, met een gemiddelde lengte van 3 tot 5 meter en maximaal 8 meter. Ze hebben een driehoekige kop bedekt met onregelmatige schubben, die meestal zwartgrijsbruin zijn. De kop heeft ook twee lichtgekleurde banden die een speerpunt vormen in de vorm van de mond.

Net als veel andere slangensoorten zijn ze tamelijk solitair en zoeken ze alleen tijdens het broedseizoen naar leden van hun eigen soort. Ze blijven meestal op de grond, maar klimmen soms ook in bomen als dat nodig is. Ze kunnen goed zwemmen en lange tijd onder water blijven, waardoor ze potentiële bedreigingen vermijden.

Hoewel Seba-pythons als volwassenen voornamelijk 's nachts actief zijn, kunnen ze overdag actief zijn om te zonnebaden en hun temperatuur te reguleren. Jonge exemplaren zijn echter meestal actief bij zonsopgang en zonsondergang en geven er de voorkeur aan zich dag en nacht terug te trekken in de veiligheid van een rotsformatie of holle boom.

Ze hebben de reputatie bijzonder agressief te zijn. Als ze niet kunnen ontsnappen als ze zich bedreigd voelen, bijten en trillen ze met grote wreedheid. Ze hebben grote, teruggebogen tanden en hun beten zijn erg pijnlijk.

De Seba-python is nu voornamelijk beperkt tot wildreservaten, nationale parken en geïsoleerde delen van de Afrikaanse savanne. Door de jacht op zijn vlees en huid is er de afgelopen jaren sprake van een grote achteruitgang van deze soort.