Det er den største slangen i Afrika, med en gjennomsnittlig størrelse på 3 til 5 m lang og maksimalt 8 m. De har et trekantet hode dekket av uregelmessige skjell, som vanligvis er svart-gråbrune. Hodet har også to lyse bånd som danner en spydspiss formet som munnen.

Som mange andre slangearter er de ganske ensomme, og søker kun etter medlemmer av sin egen art i hekkesesongen. De holder seg stort sett på bakken, men klatrer noen ganger i trær om nødvendig. De kan svømme godt og holde seg nedsenket i lang tid, og unngå potensielle trusler.

Selv om de primært er nattaktive som voksne, kan Seba-pytonslanger være aktive om dagen for å sole seg og termoregulere. Unger er imidlertid vanligvis aktive ved daggry og skumring, og foretrekker å trekke seg tilbake til sikkerheten til en steinformasjon eller et hult tre om dagen og natten.

De har rykte på seg for å være spesielt aggressive. Hvis de ikke kan rømme når de føler seg truet, biter og ryker de med stor voldsomhet. De har store, tilbakebuede tenner og bittene deres er veldig smertefulle.

Seba-pytonen er nå hovedsakelig begrenset til viltreservater, nasjonalparker og isolerte deler av den afrikanske savannen. På grunn av jakt på kjøttet og skinnet har det vært en stor nedgang i denne arten de siste årene.