Det är den största ormen i Afrika, med en genomsnittlig storlek på 3 till 5 m lång och maximalt 8 m. De har ett triangulärt huvud täckt av oregelbundna fjäll, som vanligtvis är svart-gråbruna. Huvudet har också två ljusa band som bildar en spjutspets formad som munnen.

Liksom många andra ormarter är de ganska ensamma och söker endast medlemmar av sin egen art under häckningssäsongen. De stannar mest på marken, men klättrar ibland i träd om det behövs. De kan simma bra och förbli nedsänkta under lång tid och undviker potentiella hot.

Även om de primärt är nattaktiva som vuxna, kan Seba pytonslangar vara aktiva under dagen för att sola och termoreglera. Ungdomar är dock vanligtvis aktiva vid gryning och skymning och föredrar att dra sig tillbaka till säkerheten för en klippformation eller ett ihåligt träd under dagen och natten.

De har rykte om sig att vara särskilt aggressiva. Om de inte kan fly när de känner sig hotade, biter och rycker de med stor grymhet. De har stora, böjda tänder och deras bett är mycket smärtsamma.

Seba-pytonen är nu huvudsakligen begränsad till viltreservat, nationalparker och isolerade delar av den afrikanska savannen. På grund av jakten på dess kött och skinn har det skett en stor nedgång för denna art de senaste åren.