Es la serpiente más grande de África, con un tamaño promedio de 3 a 5 m de longitud y un máximo de 8 m. Tienen una cabeza triangular cubierta de escamas irregulares, que suelen ser de color marrón negruzco-gris. La cabeza también tiene dos bandas de color claro que forman una punta de lanza con la forma de la boca.

Al igual que muchas otras especies de serpientes, son bastante solitarias, buscan a miembros de su propia especie sólo durante la época de reproducción. Permanecen sobre todo en el suelo, pero a veces suben a los árboles en caso de necesidad. Pueden nadar bien y permanecer sumergidas durante mucho tiempo, para evitar amenazas potenciales.

Aunque principalmente son nocturnas cuando son adultas, las pitones de Seba pueden estar activas durante el día para tomar el sol y termorregularse. Los juveniles, sin embargo, suelen estar activos al amanecer y al atardecer, prefiriendo retirarse a la seguridad de una formación rocosa o un árbol hueco durante el día y la noche.

Tienen la reputación de ser particularmente agresivas. Si no pueden escapar cuando se sienten amenazadas, muerden y se contraen con gran ferocidad. Tienen dientes grandes, recurvados y sus picaduras son muy dolorosas.

La pitón de Seba se limita ahora principalmente a las reservas de caza, parques nacionales y las secciones aisladas de la sabana africana. Debido a la caza por su carne y la piel, ha habido una gran disminución de esta especie en los últimos años.